Pierwsze kroki stawiał w lokalnym SG Mettenberg, a potem w SSV Ulm 1846. Szybko zwrócił uwagę większych klubów, co zaowocowało transferem do młodzieżowej drużyny VfB Stuttgart. W 2009 r. Karius trafił do akademii Manchesteru City, jednak już w 2011 r. zdecydował się na powrót do Niemiec, gdzie dołączył do rezerw 1. FSV Mainz 05. Przełom w karierze nastąpił, gdy kontuzje podstawowych bramkarzy Mainz dały mu szansę gry w pierwszym zespole. Karius wykorzystał tę okazję i szybko stał się numerem jeden w bramce. Jego dobre występy zaowocowały transferem do Liverpoolu w 2016 r. Później grał na wypożyczeniach w tureckim Besiktasie i niemieckim 1. FC Union Berlin, zaliczył dwa sezony w angielskim Newcastle United F.C., a od 2025 roku gra dla FC Schalke 04.