Mattia De Sciglio występuje na pozycji obrońcy. Jest zawodnikiem AC Milanu. Swoją piłkarską karierę zaczynał w Cimiano, ale trenował tam tylko przez jeden sezon. W 2002 roku przeniósł się do akademii AC Milanu, gdzie przeszedł przez wszystkie etapy szkolenia. Jako senior zadebiutował właśnie w tym mediolańskim klubie. W barwach narodowych po raz pierwszy zagrał 21 marca 2013 roku. Wartość rynkowa tego piłkarza szacowana jest na około 5 milionów euro.