Sime Vrsaljko występuje na pozycji obrońcy. Jest zawodnikiem Atletico Madryt. Swoją karierę zaczynał w Dinamie Zagrzeb. W 2009 roku został wypożyczony do Lokomotiva Zagrzeb. W sezonie 2013/2014 był graczem FC Genoi, skąd 22 lipca 2014 roku trafił do US Sassuolo. Do Hiszpanii trafił w 2016 roku. W reprezentacji Chorwacji zadebiutował 9 lutego 2011 roku.