Simon Mignolet występuje na pozycji bramkarza. Jest zawodnikiem FC Liverpoolu. Swoją piłkarską karierę zaczynał w barwach Sint-Truiden. W 2007 roku został podstawowym golkiperem tego zespołu. 1 lipca 2010 roku przeniósł się do AFC Sunderland. W angielskiej ekipie rozegrał 90 spotkań. Dobre występy poskutkowały transferem do The Reds. 1 lipca 2013 roku został piłkarzem FC Liverpoolu. W barwach narodowych zadebiutował 25 marca 2011 roku.