Jak już ogłoszono pod koniec ubiegłego roku, start tegorocznego sezonu miał odbyć się poza granicami USA. Krajem, który organizował Opening Day (25 Marca) czyli dzień otwierający sezon, była Japonia. W Tokio odbył się mecz pomiędzy mistrzami sprzed roku, Boston Red Sox a Oakland Athletics, który zakończył się zwycięstwem bostończyków. Kibice w USA musieli poczekać jeszcze kilka dni, aż karuzela ruszyła całą parą 31 Marca. Po pierwszym miesiącu rozgrywek zdecydowanie najlepiej w całej lidze prezentowali się Arizona Diamondbacks, którzy na 28 meczy odnieśli aż 20 zwycięstw. Niespodziewanie wysoką dyspozycję notowali Tampa Bay Rays, którzy z góry skazywani na pożarcie w dywizji wschodniej American League zajmowali w niej trzecie miejsce, nad New York Yankees. Wśród zawodników największą uwagę skupił wokół siebie Josh Hamilton, dla którego był to dopiero drugi sezon na boiskach Major League Baseball, a po pierwszym miesiącu sezonu prowadził w klasyfikacji RBI jak i home runów.
Maj nie był już tak łaskaw dla Diamondbacks, którzy przegrali w tym miesiącu aż 17 meczy. Tymczasem w dywizji East AL Tampa Bay Rays wyszli na prowadzenie i już chyba nikt nie miał wątpliwości, że pośmiewisko ligi z ubiegłego roku będzie się liczyć w walce o playoffs. W National League od początku sezonu aż do samego końca prym wiedli Chicago Cubs, którzy z Carlosem Zambrano na czele awansowali do PO z pierwszego miejsca w dywizji Central. Ich lider w jednym z meczy zaliczył swojego pierwszego no-hittera w karierze. W czerwcu rozkład sił nie uległ zmianie. W pozostałych dywizjach American League prowadzili Chicago White Sox oraz Los Angeles Angels, którzy pozyskali z Atlanta Braves Mark’a Teixeirę, wzmacniając siłę ataku. W National League w dywizji wschodniej prowadzili Philadelphia Phillies, a w Central Chicago Cubs, którzy utrzymywali niewielką przewagę nad St. Louis Cardinals. W tym czasie Milwaukee Brewers zajmowali trzecie miejsce w dywizji i zdecydowali się na podpisanie kontraktu z C.C. Sabathią, dzięki któremu jak się później okazało zawdzięczali awans do playoffs.
Na początku lipca odbył się doroczny mecz gwiazd, w którym po raz kolejny zwyciężyła ekipa American League, kiedy to w 15. inningu zwycięski punkt zdobył Michael Young. Mecz zakończył się wynikiem 4:3, a zwycięstwo w letnim klasyku odniósł Scott Kazmir, przedstawiciel Tampa Bay Rays. W rozegranym dzień wcześniej Home Run Derby zwyciężył Justin Morneau, zdobywając 22 homery w całym turnieju. Po kilkudniowej przerwie zespoły wróciły do rzeczywistości sezonowej, a największym hitem lata zostało przejście Manny’ego Ramirez’a z Boston Red Sox, z którymi na własne życzenie zerwał kontrakt, do Los Angeles Dodgers. Taki transfer pozwolił zespołowi z Kaliforni poważnie myśleć o większym sukcesie na koniec sezonu, tym bardziej, że dywizja West National League była chyba najsłabszą w całej lidze. W sierpniu powoli zaczął się już kształtować końcowy wygląd wszystkich dywizji, ale tak naprawdę wszystko wydawało się być jasne tylko w dywizji zachodniej American League, gdzie Los Angeles Angels mieli 17 meczy przewagi nad drugimi Texas Rangers. W pozostałych dywizjach różnice w czołówce nie przekraczały pięciu meczy i wszystko zapowiadało, że rozstrzygnięcie nadejdzie w ostatnich dniach sezonu regularnego.
W połowie września jako pierwsze, udział w postseason zapewniły sobie drużyny Los Angeles Angels oraz Chicago Cubs, które czekały następne dwa tygodnie aby poznać swoich październikowych rywali. Kwestią czasu było jedynie, kiedy awans zapewnią sobie Los Angels Dodgers, którzy po wyprzedzeniu D’backs zaczęli spokojnie powiększać przewagę. To co niemożliwe przed sezonem stało się faktem, gdy na dwa dni przed zakończeniem sezonu Tampa Bay Rays po raz pierwszy w historii istnienia klubu zostali mistrzami dywizji wschodniej American League. W National League drugi rok z rzędu walka o awans rozstrzygnęła się między Philadelphia Phillies a New York Mets i po raz drugi zwycięsko wyszli z niej ci pierwsi. Z pozycji dzikiej karty do PO awansowały drużyny Boston Red Sox oraz Milwaukee Brewers, dla których był to pierwszy awans od 20 lat. Jedyną niewiadomą zostawała dywizja Central AL, gdzie po 162 meczach sezonu regularnego Chicago White Sox oraz Minnesota Twins zanotowały dokładnie taki sam bilans. Był to pierwszy taki przypadek w historii. Aby wyłonić zwycięzcę dywizji potrzebny był dodatkowy mecz, w którym zwyciężyli White Sox, a tym który zapewnił im awans był Jim Thome, zdobywając jedyny punkt meczu po solo home runie.
Jeśli chodzi o statystyki sezonu regularnego, to wśród miotaczy zdecydowanie najskuteczniejszym zawodnikiem był Ryan Howard z Philadelphia Phillies, który zwyciężył w kategorii RBI (146) oraz home runów (48). Jednak nawet takie wyniki jak się później okazało nie wystarczyły do zdobycia nagrody MVP po raz drugi w karierze. Od początku sezonu do samego końca pałkarzem najczęściej zaliczającym odbicie był Chipper Jones, który robił to ze skutecznością 0.364. Wśród miotaczy w trzech królewskich statystykach zwyciężał inny zawodnik. Cliff Lee z Cleveland Indians odniósł aż 22 zwycięstwa, podobnie jak Brandon Webb z Arizona Diamondbacks. Królem strikeoutów został Tim Lincecum, dla którego jest to drugi sezon na boiskach Major League Baseball. Z kolei zwycięską ERA na poziomie 2,54 zaliczył Johan Santana, który przed rozpoczęciem sezonu przeszedł z Minnesota Twins do New York Mets. Tuż za nim, o jedną setną gorszy okazał się wspomniany wcześniej Lincecum z San Francisco Giants. Największym zaskoczeniem sezonu regularnego byli bez wątpienia Tampa Bay Rays, którzy jako najbiedniejszy zespół w stawce sięgnęli po koronę najmocniejszej dywizji całej ligi. Z kolei największym zaskoczeniem w negatywnym znaczeniu w porównaniu do zeszłego sezonu byli z pewnością Seattle Mariners, którzy odnosząc tylko 61 zwycięstw, zanotowali najgorszy bilans w American League.
