Po szesnastu latach spędzonych z Green Bay Packers Brett Favre podpisał roczny kontrakt z New York Jets, po którym ogłosił zakończenie kariery, które było już jego drugim. Mimo to powrócił do National Conference jako nowy rozgrywający Minnesota Vikings. W swoim oczekiwanym debiucie nie błysnął niesamowitymi podaniami, ale co najważniejsze dla zespołu, poprowadził ich do wyjazdowego zwycięstwa nad Cleveland Browns ze 110 jardami i jednym podaniowym przyłożeniem. Niesamowity mecz rozegrał za to Adrian Peterson, running back "Wikingów", który ze 180 rushing yards prowadzi po pierwszej kolejce spotkań wszystkich zawodników w tej kategorii. Co ważniejsze trzy z jego prób zakończyły się przyłożeniami, w tym to najważniejsze w czwartej kwarcie dające im prowadzenie 34:13. Defensywa przyjezdnych pozwoliła Browns na jedynie 89 rushing yards, które nie przyniosły ani jednego przyłożenia. Po dwóch latach bycia rezerwowym quarterbackiem, numerem jeden w ekipie Browns został przed meczem ogłoszony Brady Quinn, który w pierwszym meczu sezonu wykonał dwadzieścia jeden dobrych podań na 205 jardów.
Spotkanie bez wysokich zdobyczy punktowych, ale za to z niesamowitą końcówką zapewnili kibicom Cincinnati Bengals oraz Denver Broncos. W drugiej i trzeciej kwarcie zawodnicy z Colorado wykonali po jednym udanym kopnięciu i przed rozpoczęciem ostatniej prowadzili 6:0. Bengals wielką szansę otrzymali na trzydzieści osiem sekund przed końcem i jeden, ale dający sześć punktów jard zdobył running back Cedric Benson. Po chwili udało im się wykonać kopnięcie na dodatkowy punkt i byli niezwykle blisko zwycięstwa. Kolejna akcja meczu, a więc pierwsza i zarazem ostatnia próba Broncos. Dalekiego podania od rozgrywającego Kyle Orton’a nie łapie ani skrzydłowy gości, ani obrońca gospodarzy. Piłka odbija się od nich i w powietrzu łapie ją Brandon Stokley, który pędzi nie zatrzymywany przez nikogo do linii punktowej, przed którą zwalnia aby kupić swojemu zespołowi kilka sekund po czym zalicza zwycięskie przyłożenie. Co więcej była to jego jedyna akcja meczu, w której biegł z piłką zyskując aż 87 jardów. Pobudzeni rozwojem sytuacji Broncos przechwycili podanie ostatniej szansy rozgrywającego Bengals, wygrywając swój pierwszy mecz 12:7.
Póki co największe wrażenie w pierwszym tygodniu rozgrywek zrobili New Orleans Saints, którzy na start sezonu rozgromili Detroit Lions, którzy to w poprzednim sezonie nie wygrali ani jednego meczu. Wynik 45:27 świadczy, że "Święci" robili co chcieli w ataku, ale w obronie mieli poważne braki. Klubowy rekord z sześcioma podaniami, po których odbierający piłkę zaliczył przyłożenie wyrównał Drew Brees, którego wszystkie dwadzieścia sześć celnych podań dało mu aż 358 jardów. Ostatnio tyle przyłożeń po podaniu swojego jedynego quarterbacka w jednym meczu Saints zanotowali czterdzieści lat temu. Dwa z tych podań na dwanaście punktów zamienił Jeremy Shockey, otrzymując po czterech podaniach 31 jardów. Z kolei najlepiej wśród running backów spisał się Mike Bell, który w dwudziestu ośmiu próbach zyskał aż 143 rushingr yards. Lions w tym meczu nieźle podawali, ale ich gra dołem nie była już taka skuteczna, gdzie zostali zlimitowani do zaledwie 33 jardów. Ich nowy rozgrywający Matthew Stafford, dla którego był to debiut w NFL, wykonał tylko szesnaście celnych podań na trzydzieści siedem prób oraz trzy razy jego rzut został przechwycony.
Sezon regularny od zwycięstwa z rywalami z dywizji rozpoczęli New York Giants, którzy pokonali u siebie Washington Redskins. W swoim pierwszym meczu od Super Bowl XLII, kiedy Giants sięgnęli po mistrzostwo ligi, zagrał lider ich defensywy, grający na pozycji defensive end Osi Umenyiora. W kluczowej akcji meczu, kiedy w drugiej kwarcie dał swojemu zespołowi prowadzenie 17:0, wybił piłkę z rąk rozgrywającemu Redskins i przebiegł z nią 37 jardów, oszukując po drodze dwóch obrońców gości próbujących go powstrzymać przed przyłożeniem. Poza tym dołożył w obronie trzy tackles oraz jeden sack (powalenie rozgrywającego rywali z piłką). "Czerwonoskórzy" zanotowali drugie w tym meczu przyłożenie w końcówce czwartej kwarty, ale ich próbę zmniejszenia strat o kolejne trzy punkty na półtorej minuty przed ostatnim gwizdkiem zepsuł Steve Smith, który zablokował kopnięcie przyjezdnych. Rozgrywający "Gigantów", Eli Manning wykonał w tym meczu dwadzieścia udanych podań w dwudziestu ośmiu próbach, zyskując 256 passing yards.
Pozostałe wyniki:
Atlanta Falcons - Miami Dolphins 19:7
Tampa Bay Buccaneers - Dallas Cowboys 21:34
Cincinnati Bengals - Denver Broncos 7:12
Indianapolis Colts - Jacksonville Jaguars 14:12
Cleveland Browns - Minnesota Vikings 20:34
Baltimore Ravens - Kansas City Chiefs 38:24
New Orleans Saints - Detroit Lions 45:27
Carolina Panthers - Philadelphia Eagles 10:38
Houston Texans - New York Jets 7:24
Seattle Seahawks - St. Louis Rams 28:0
New York Giants - Washington Redskins 23:17
Arizona Cardinals - San Francisco 49ers 16:20
Green Bay Packers - Chicago Bears 21:15
