W tym roku fani baseballu na najwyższym możliwym poziomie mieli dodatkową uciechę z powodu rozgrywanego co cztery lata World Baseball Classic czyli mistrzostw świata w baseballu. Odbył się on w marcu, dlatego też mogliśmy zobaczyć wiele gwiazd Major League Baseball reprezentujących swoje państwa. Mimo wysokich oczekiwań ani drużyna USA ani ekipy krajów latynoskich, skąd pochodzi wiele najlepszym zawodników ligi, nie zdołały powstrzymać reprezentacji Japonii oraz Korei Płd., które zmierzyły się w finale. Tytuł najlepszych na globie po raz drugi zgarnęli Japończycy, a MVP został Daisuke Matsuzaka, na co dzień miotacz Boston Red Sox. Jednak to na co wszyscy czekali najbardziej, a więc rozpoczęcie ligi zawodowej wyłącznie na boiskach USA oraz Kanady nastało piątego kwietnia, kiedy w dniu otwarcia sezonu (Opening Night) Atlanta Braves pokonali aktualnych wówczas mistrzów Philadelphia Phillies. Podobnie jak przed rokiem sezon regularny został przedłużony o dwa dni, bowiem trzeba było wyłonić dodatkowym meczem mistrzów dywizji centralnej American League.
Playoffs zaczęły się zgodnie z planem, a więc siódmego października ale dzień wcześniej Detroit Tigers oraz Minnesota Twins musieli rozegrać dodatkowe spotkanie, które determinowało zwycięzców dywizji centralnej AL. Twins znaleźli się w tej sytuacji drugi rok z rzędu i tym razem im się powiodło. Cały sezon regularny można w pewien sposób podzielić na dwie części, naznaczone dominacją dwóch zespołów. Jego pierwsza część całkowicie zdominowana przez Los Angeles Dodgers, którzy pobili rekord ligi odnosząc na start trzynaście domowych zwycięstw z rzędu. Mimo zawieszonego na pięćdziesiąt spotkań Manny’ego Ramireza utrzymali oni najlepszy bilans w całej lidze aż do przerwy związanej z meczem gwiazd. Letni klasyk w St. Louis po raz trzynasty z rzędu wygrała reprezentacja American League i za każdym razem (przepis ten został wprowadzony siedem lat temu) dzięki temu zyskiwała przewagę meczów domowych w World Series. Najlepszym zawodnikiem meczu gwiazd został Carl Crawford, który złapał piłkę, która zmierzała poza pole gry, utrzymując zwycięstwo 4:3 swojego zespołu. Zwycięzcą Home Run Derby został w tym roku Prince Fielder z Milwaukee Brewers.
Początek sezonu w wykonaniu New York Yankees, którzy zimą na trzech nowych zawodników wydali niemal pół miliarda dolarów, wyglądał bardzo słabo i po miesiącu rozgrywek wyglądało to na wielki niewypał. Prym w dywizji wschodniej American League wiedli za to Toronto Blue Jays, którzy nie wytrzymali jednak presji i ostatecznie spadli na czwarte miejsce. Poniżej oczekiwań spisali się także Tampa Bay Rays, którzy po niesamowitym sezonie tym razem nie zdołali awansować do playoffs i musieli ustąpić miejsca "Jankesom" oraz Boston Red Sox. Najciekawiej było w dywizji centralnej gdzie wydawało się, że czwarty rok z rzędu będziemy mieć innego mistrza. Detroit Tigers w pewnym momencie sezonu mieli bowiem prawie dziesięć meczów przewagi nad pozostałymi zespołami ale fatalna gra w październiku i przegrany mecz o mistrzostwo pozbawił ich pierwszego awansu do postseason od czterech lat. Na dnie dywizji znaleźli się Cleveland Indians, którzy dwa lata wcześniej odnieśli niemal sto zwycięstw. Do nich należał jednak największy comeback tego sezonu, kiedy 25. maja odrobili w meczu z Tampa Bay Rays dziesięciopunktową stratę i wygrali 11:10 dzięki siedmiu punktom w dziewiątej zmianie.
Pod koniec lipca New York Yankees na dobre przejęli pałeczkę od Los Angeles Dodgers wraz z mianem zdecydowanie najlepszego zespołu Major League Baseball. Trzeba się było tego spodziewać, że tak dobrzy zawodnicy odnajdą się w wreszcie w zespole z najwyższymi oczekiwaniami. Z kolei na zachodzie American League trzeci rok z rzędu rządzili Los Angeles Angels, którzy jednak i tym razem nie zdołali zajść do World Series. W przyszłym sezonie o ich kolejną dominacją będzie ciężko jako że zespół już zdążył doświadczyć kilku posezonowych osłabień a wielkie wzmocnienia stały się wreszcie faktem w przypadku Seattle Mariners. Nie tak jak chcieli sezon zakończyli także Los Angeles Dodgers, którzy po drugim mistrzostwie dywizji zachodniej National League z rzędu znów nie dali rady w finale NL Philadelphia Phillies, ponownie przegrywając w zaledwie pięciu meczach. Rywalizacja ta będzie z pewnością jedną z najciekawszych w przyszłym sezonie i póki co zapowiada się, że oba zespoły pozostaną w czołówce.
Sytuacja sprzed roku przetasowała się w dywizji centralnej gdzie St. Louis Cardinals po pozyskaniu Matt’a Holliday’a oraz co ważniejsze po powrocie do gry Chris’a Carpenter’a odskoczyli reszcie stawki i po trzech latach powrócili do playoffs. Na wschodzie także nie było zmian, gdzie po raz trzeci z rzędu tryumfowali Philadelphia Phillies, po raz drugi zachodząc do World Series. Słowa uznania należą się także Colorado Rockies, którzy sezon zaczęli na szarym końcu National League ale po zmianie trenera bardzo szybko odrobili straty i pod koniec sezonu zrównali się nawet swoim bilansem z Los Angeles Dodgers, ale nie zdołali ich ostatecznie wyprzedzić, awansując do playoffs dzięki dzikiej karcie. Za największą pozytywną niespodziankę tego sezonu można uznać właśnie Rockies, którzy po słabej grze przed rokiem i fatalnym starcie zdołali się wygrzebać i znaleźć w najlepszej ósemce ligi. Najbardziej zawiedli wszystkich New York Mets, którzy mimo kolejnych przedsezonowych wzmocnień wygrali tylko siedemdziesiąt spotkań i byli dopiero czwarci w swojej dywizji. Ich załamanie formy można jednak wytłumaczyć faktem, że większość sezonu ich największe gwiazdy spędziły na leczeniu kontuzji.
W trakcie sezonu kilku zawodników osiągnęło historyczne progi w np. ilości zdobytych odbić czy home runów. Do najważniejszych należały poniższe. 500-tny home run Gary Sheffield’a z New York Mets, 300-tne zwycięstwo Randy Johnson’a z San Francisco Giants, save numer 500. Mariano Rivery z New York Yankees oraz dwa tysiące odbić w wykonaniu Ichiro Suzuki z Seattle Mariners. Jeśli chodzi o zwycięzców sześciu najważniejszych statystyk to Joe Mauer z Minnesota Twins był najskuteczniej uderzającym ze średnią .365, najwięcej homerów zdobył Albert Pujols (47), z St. Louis Cardinals a Prince Fielder (Milwaukee Brewers) i Ryan Howard (Philadelphia Phillies) zaliczyli po 141 RBI. Wśród miotaczy najlepszy biorąc pod uwagę wszystkie czynniki był znowu Tim Lincecum z San Francisco Giants, który miał najwięcej strikeouts w National League ale biorąc pod uwagę całą ligę ustąpił miejsca Justin’owi Verlander’owi z Detroit Tigers. Najniższą ERA w lidze zanotował Zack Greinke (2,16) z Kansas City Royals, a czterech pitcherów odniosło po dziewiętnaście zwycięstw. Jeśli chodzi o coroczne nagrody to tytuły MVP powędrowały w ręce wspomnianych już Mauer’a i Pujols’a, natomiast tytuły najlepszych motaczów obu lig odebrali Greinke i Lincecum.
