Karthikeyan to pierwszy Hindus jaki trafił do Formuły 1. Swoją karierę w najwyższej serii rozpoczynał jako kierowca testowy w 2001 roku w zespołów Jaguar i Jordan, w sezonie 2003 był testerem Minardi. W latach 2002-2004 brał udział w serii World Series by Nissan, gdzie Jego największym sukcesem była piąta pozycja w klasyfikacji w 2003 r.
Do Formuły 1 powrócił w sezonie 2005 za sprawą swojego sponsora (firma TATA) powrócił do Formuły 1 jako główny kierowca Jordan Grand Prix, kończąc sezon bez większych sukcesów - w 19 wyścigach zdobył 5 punktów za 4. miejsce na torze Indianapolis. W sezonie 2006 jego sponsor zapłacił za posadę kierowcy testowego w zespole Williams.
